CASO CLINICO

Motivo de consulta: Lactante, niña de 1 mes que consulta en urgencias de pediatria por irritabilidad y rechazo alimentario.

Antecedentes personales: 1 gestacion de 41 semanas, controlada sin patologia. No consumo de farmacos, tabaco, alcohol ni drogas. Serologias negativas salvo inmune a rubeola, y cribado de estreptococo grupo B negativo. Presentacion cefalica. Se practico cesaria urgente ante sufrimiento fetal. Apgar 8/10. Reanimacion con ventilacion positiva intermitente durante 10 segundos.pH de cordon:7.07. Peso: 2.725 gramos ;longitud:48cm y perimetro craneal: 32.5cm. Las pruebas metabolicas fueron normales.

A las 34 h de vida presento un episodio de hipoglucemia sintomatica que cedio con bolo de 200 mg/Kg de glucosa IV, por lo que ingreso en centro neonatal. A pesar de alimentacion con lactancia artificial, mantuvo glucemias limite (40-45 mg/dL) en los 3-4 dias siguientes, con normalizacion posterior de las mismas. Se realizo hemograma normal. Bioquimica: Glu=41 mg/dL; Ca: 8mg/dL. Na= 145 mEq/L; K= 6.1 mEq/L. Equilibrio acidobase venoso: pH=7.31; HCO3=22.9. Los niveles de insulina= 6uUl/mL y cortisol= 1.6 ug/dL se consideraron normales. Quedo pendiente la determinacion de TSH y T4-L. Ecografia suprarrenal normal. Se decidio alta para seguimiento en consultas externas.

Antecedentes familiares: Madre de 26 años, talla de 160 cm; padre de 28 años, talla de 177 cm, ambos sanos. Talla diana:162cm. No patologias de interes en el resto de familiares.

Historia actual: Al mes de vida fue remitida al hospital por su pediatra por presentar desde hace 5 dias, irritabilidad asociada a aparente avidez po las tomas, quedando saciada con ingestas muy pequeñas. Afebril. Diuresis normal. No otros sintomas.

Exploracion clinica: P = 3.400 gramos; L= 50cm; PC=36.05cm; frecuencia cardiaca=130lpm;tension arterial= 70/31 mmHg; Saturacion de O2=100%; frecuencia respiratoria= 42 rpm. Buen aspecto general, aunque irritabilidad; buena coloracion e hidratacion. No rasgos dismorficos. Ligera hipotonia troncular. No fijaba la mirada y presentaba un nistagmus rotatorio. Reflejo rojo normal. Pupilas isocoricas, practicamente arreactivas. Fontanela anterior normotensa y fontanela posterior 1 cm. Auscultacion cardiaca: soplo sistolico I/VI en borde esternal izquierdo. Auscultacion pulmonar normal. Palpacion abdominal normal. Genitales normales de niña.

Exploraciones complementarias:

Fondo de ojos papilas hipoplasicas; normalidad en area mascular y reflejo foveal.Glucosa :85 mg/dL. Na:153 mEq/L; K = 54 mEq/L; Osmolaridad plasmatica: 293 mOsm/kg. TSH = 4.5 mUI/mL; T4L = 0,68 mg/dL.

Volumen de diuresis 5-8 ml/Kg/h. Densidad de la orina 1.005;osmolaridad urinaria: 131 mOsm/L.

La osmolaridad plasmatica superior de la urinaria con un volumen alto de diuresis y la hipernatremia orientaron a la diabetes insipida. Las cifras de T4-L bajas con TSH normal sugerian hipotiroidismo central. El antecedente de hipoglucemia podia corresponder a un deficit de GH o de ACTH. Se diagnostico de panhipopituitarismo; se inicio tratamiento sustitutivo hormonal y se completo estudio de imagen.

Los hallazgos en la RNM cerebral fueron (figura 1 y figura 2); agnesia del septum pellucidum con hipoplasia del quiasma y nervios opticos. No se identificaba el brillo de la neurohipofisis. La adenohipofisis era pequeña. Se apreciaban imagenes de agiria y microgiria. Diagnostico: Sindrome de De Morsier.

Se realizo estudio molecular del gen HESX1 ( laboratorio imagen de valencia).Metodologia; extraccion del ADN genomico; amplificacion mediante PCR de los exones codificantes y de las regiones intronicas flanqueantes del gen; preparacion de las reacciones de secuenciacion del ADN y electroforesis capilar. Analisis bioinformatico de las secuencias obtenidas por comparacion con la secuencia de referencia NG-008241.1. No se detecto ningun cambio con asociacion clinica en las secuencias analizadas del gen.

Evolucion:

DIABETES INSIPIDA CENTRAL: Con un mes de vida se pauto tratamiento con desmopresina intranasal, inicialmente a dosis de 0.25 mcg cada 12 horas; se incremento hasta 0.7 mcg cada 12 horas. Se normalizaron tanto  el volumen de diuresis (2-3 ml/Kg/h), como la osmolaridad sanguinea (270 mOsm/Kg), urinaria (284mOsm/L), natremia (140mEq/L) y densidad de la orina (1015-1025). A pesar de ello, se encontraron problemas con la administracion intranasal, ya que existia gran variabilidad en el volumen de diuresis. A las 2 semanas, se decidio cambiar a administracion via oral, con lo que se consiguieron valores de diuresis mas estables. En la actualidad, con 19 meses, requiere 45 mcg/12 horas de desmopresina oral.

HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO: En la valoracion inicial, presentaba valores de T4-L bajos (0.68ng/dL) con cifras de TSH normales (4.5 pUI/mL),(tabla 1). Al mes y medio de edad se inicio tratamiento con 10pg/ dia de levotiroxina oral (2.6pg/Kg/dia), ajustando dosis en funcion de controles periodicos de niveles de hormonas tiroideas. No presento sintomas de hipotiroidismo salvo estreñimiento al cuarto mes, tratado con sales de magnesio via oral (4 gramos/dia durante 15 dias) y aportes de fibra en los cereales. Actualmente toma 25 pg/dia de hormona tiroidea.

HIPOCORTISOLISMO: Dados los valores normales de cortisolemia, y cortisoluria iniciales, se decide no dar tratamiento corticoideo sustitutivo; sin embargo, al tercer mes, coincidiendo un proceso intercurrente de bronquiolitis y cifras de cortisolemia de 1pg/dL se inicio tratamiento con hidrocortisona ral a 10 mg/m2/dia.

No a presentado aspecto cushinoide en ningun ,momento y los controles de iones, equilibrio acido-base, glucemias y tension arterial siempre han sido normales. En 5 ocasiones, por procesos de infecciones respiratorias febriles, se ha triplicado la dosis durante 3 o 4 dias.

DEFICIT DE GH: Durante los primeros 9 meses de vida, la velocidad de crecimiento fue normal con talla en P25-50. A partir de esta edad presento disminucion de la misma. Las determinaciones de IGF-1 en varias ocasiones, han sido bajas ( 25ng/mL). En la actualidad, a los 19 meses, tiene una talla de 73.5 cm, con la velocidad de crecimiento de 6.5 cm/ año en los ultimos 12 meses; pesa 8.960 gramos; el IMC es de 16.5; en la RX de carpo la edad osea es de 12 meses; se ha iniciado tratamiento con GH a dosis de 0.025mg/Kg/dia.

AFECTACION OCULAR: Desde la exploracion al mes de vida y en las siguientes observaciones, presento ausencia de fijacion de la mirada, no seguia estimulos luminosos, continuo con movimientos oculares giratorios y las pupilas fueron siempre arreactivas. Se realizaron potenciales evocados visuales (PEV Flash) en varias ocasiones y se concluyo que existia un deficit importante de vision. Acude una vez por semana a la ONCE, donde realiza ejercicios de estimulacion visual.

AFECTACION NEUROLOGICA: En las exploraciones se observo retraso psicomotor desde el inicio, con hipotonia troncular, dificultad para elevar la cabeza en prono y retraso en sedestacion. Acude a estimulacion precoz y rehabilitacion con mejoria importante. A los 19 meses, dice varias palabras y oye bien. Comienza a dar pasos con apoyo. Se aprecio plagiocefalia que preciso ortesis durante 4 meses. a los 12 meses tuvo una convulsion febril, a partir de la cual se inicio tratamiento anticomicial con acido valproico que todavia se mantiene. No ha vuelto a convulsionar.

OTROS PROBLEMAS ASOCIADOS: Durante los 2 primeros meses de vida en los analisis realizados se encontro ligera alteracion de las enzimas hepaticas compatibles con proceso de colestasis, que se resolvio espontaneamente. En la ecocardiografia realizada por el hallazgo de soplo, se encontro una CIA tipo foramen oval permeable.

DISCUSION Y CONCLUSIONES: El interes de esta comunicacion radica, en la precocidad diagnostica del sindrome, en su forma de presentacion con importante grado de afectacion y en la evolucion poco frecuente de sus diferentes deficits hormonales. La paciente presenta la triada completa de DSO, que comprende agenesia o hipoplasia de estructuras de la linea media cerebral, HNO e hipopituitarismo, lo cual es referiso por la literatura en un 30% de los casos. La asociacion de solo dos de estas alteraciones ocurre con mayor frecuencia, alrededor de un 60%; siempre esta presente la HNO asociada bien a algun grado de insuficiencia hipofisiaria o bien a una ausencia de septum pellucidum.

La incidencia de la DSO, como ya queda referido, es escasa y sus manifestaciones muy variables, dependiendo de las estructuras cerebrales dañadas y de la edad de presentacion. El diagnostico en la epoca neonatal es extremadamente raro debido a la ausencia de clinica caracteristica. Puede tratarse de un recien nacido normal de peso y talla que presente clinica de hipoglucemia ligada o no a otras manifestaciones precoces del deficit de GH, al igual que lo ocurrido en nuestra paciente. Posteriormente, los signos y sintomas orientadores hacia esta alteracion suelen estar en relacion con los trastornos visuales ( nistagmus pendular o rotatorio, incapacidad para fijar la mirada, estrabismo y variable deficit de vision, que va desde minima afectacion a ceguera completa en el 25%-50%). En nuestro caso el signo fue la poliuria (al mes de edad) que condujo al diagnostico del primer deficit hormonal (diabetes insipida), pero al mismo tiempo se habia detectado nistagmus y ausencia de fijacion de la mirada. El estudio de fondo de ojo mostro la hipoplasia de papila, bilateral, forma de afectacion mas frecuentemente referida en la bibliografia (9-12).

Entre los deficits hormonales asociados, el mas habitualmente descrito en todos los estudios es el de GH (64-70%), seguido de hipotiroidismo (34-43%), insuficiencia suprarrenal (17-27%) y diabetes insipida (4-5%). Existe hiperprolactinemia hasta en un 62%. Nuestra paciente en el momento actual los asocia todos; sin embargo su presentacion clinica no parece la mas habitual. El deficit referido en la biografia como el mas raro fue el primero en diagnosticarse, y el ,mas frecuente asociado (deficit GH), el ultimo. Hasta los 9 meses de vida no hubo enlentecimiento de la velocidad de crecimiento.

La realizacion de la RNM en este sindrome no es fundamental para el diagnostico, sin embargo es muy util para estudiar las alteraciones organicas asociadas al mismo. Las imagenes de la paciente mostraron, ademas de la afectacion de la via optica, la ausencia de septum pellucidum, dilatacion ventricular ( astas laterales con caracteristica forma cuadrada), ausencia de neurohipofisis y trastorno del desarrollo cortical como polimicrogiria. En otros casos publicados, se ha observado ademas ausencia de cuerpo calloso, atrofia cerebellosa, quistes cerebrales y heterotopias neuronales.

En la evolucion clinica neurologica, son frecuentes los trastornos del aprendizaje y retraso del desarrollo (60%) que se suele relacionar con anomalias del septum pellucidum, HNO bitaleral, hipotiroidismo e hipoplasia del cuerpo calloso. Pueden haber tambien pacientes asintomaticos. Esta descrita la existencia de convulsiones, que aparecen en el 25%-30% de los casos y se asocian a transtornos del desarrollo cortical. En el caso que se presenta, se fue objetivando a lo largo de los primeros meses un retraso psicomotor, probablemente incrementado por la ceguera. Posteriormente al año de vida tuvo un episodio de convulsion febril.

Otros sintomas clinicos asociados a la DSO, tales como obesidad, trastornos del sueño, sordera y alteracion en la termoregulacion no lo hemos observado hasta el momento actual. Algunos como autismo, pubertad precoz o retraso de la misma, se evaluarán cuando alcance la edad adecuada.

Aunque el pronostico depende del compromiso de las estructuras afectadas, la precocidad en el diagnostico es un factor clave, ya que los deficits hormonales no tratados afectan al neurodesarrollo y ademas exponen al paciente a un riesgo de hipoglucemia, crisis suprarrenales, y en consecuencia muerte.

La forma de presentacion en general es esporadica y los casos familiares son raros. En los ultimos años, se han descubierto genes cuya mutacion causa DSO. El mas frecuentemente implicado es el HESX1, aunque tambien existen otros como SOX2 y SOX3. Sin embargo en menos del 1% de los pacientes se ha podido identificar las anomalias geneticas, lo que hace logico pensar que en la patogenia estan involucrados otros factores. Se ha encontrado asociacion con el abuso de alcohol y drogas en el embarazo y con la edad materna joven.

En conclusion, el diagnostico de DSO debe sospecharse ante un paciente con alteraciones visuales (distacmus) asociadas a algun signo de deficit hormonal o a retraso psicomotor. El conocimiento temprano de la enfermedad, es fundamental para prevenir la muerte subita y aportar el tratamiento adecuado. Dado que la disfuncion endocrina parece ser progresiva, es muy importante su seguimiento por el endocrinologo pediatra, como parte de un enfoque multidisciplinar, para optimizar el crecimiento y  desarrollo a lo largo de la vida de estos niños.